Ansigtet har karakteristiske træk: sammenvoksede og skarpt aftegnede øjenbryn (buskede hos ældre), lange og tætte øjenvipper, nedadskrånende ydre øjenkroge, stor afstand mellem mund og næse, lille opstoppernæse, halvmåneformet mund med nedadbøjede mundvige og tynd overlæbe, mellemrum mellem tænderne, lavtsiddende ører og lille hage.

Hovedomfanget er lille med fladt baghoved og lav hårgrænse i pande og nakke. Halsen er kort og tyk.

Kroppen er cylindrisk og spinkel med kraftig behåring af ryg, skuldre, ører, arme og ben. Behåringen på ryggen har ofte form af hvirvler. Hænder og fødder er små, og der er ofte misdannelser i hænder, arme og albuer. Huden er tydeligt marmoreret over hele kroppen, men hos småbørnene tydeligst omkring øjne, næse og mund.

Børnene har lav fødselsvægt trods normal graviditetsvarighed. De vokser langsomt og har lav højde som færdigudvoksede. Vægt og højde følges som regel ad i en harmonisk kurve. Knoglealderen er forsinket.

Drengene kan have underudviklede kønsorganer, og hos mange forbliver testiklerne i bughulen. Pigernes kønsmodning er normal, og de får normale menstruationer. Der kendes ingen graviditeter hos kvinder med sikkert Cornelia de Lange syndrom.

Knoglerne i overarm, underarm, mellemhånd og fingre er korte, og der ses forkert fingerstilling, især af lillefinger. Fingrene er tilspidsede, og der er firfingerfure. Tommelfingeren sidder ofte tæt på håndleddet p.g.a. en kort mellemhåndsknogle. Albuebevægeligheden er ofte indskrænket. Sværere misdannelser kan forekomme, f.eks. manglende eller sammenvoksede fingre, manglende hænder eller meget ringe udvikling af armene. Disse misdannelser forekommer som regel kun i den ene side.

Misdannelser i ben og fødder er sjældne, men anden og tredie tå er dog ofte sammenvoksede og knoglerne i foden korte.

Spiserørsbrok er den hyppigst forekommende misdannelse i mavetarmsystemet. Brokket medfører, at mavesækkens indhold løber tilbage i spiserøret, eller resulterer i kraftige spiseproblemer med gylp og opkast. Spiserørets slimhinde kan blive betændt p.g.a mavesyren. Lidelsen kan være meget smertefuld.

Andre misdannelser i tarmkanalen kan forekomme, f.eks. forkerte drejninger af tarmen.

Hørenedsættelse er almindelig, hyppigst i mild til moderat grad. Den kan til dels skyldes ganespalte og mange, ofte svære mellemørebetændelser. Øregangen er som regel snæver, hvilket kan gøre undersøgelser og indlæggelse af dræn vanskelig.

Mange børn får synsnedsættelse, almindeligvis nærsyn og skelen. Hængende øjenlåg, hvor sidstnævnte kan indskrænke synsfeltet. De tætte øjenvipper kan være årsag til infektioner i øjenlågene. Der kan endvidere være problemer med stoppet tårekanal.

Tandfrembruddet er forsinket. Tænderne er små og uregelmæssigt placerede. Børnene fødes hyppigt med ganespalte, oftest i den bløde gane. Sjældent ses også spaltning af læben. Tandemaljen kan ødelægges af mavesyre i gylp og opkast ved spiserørsbrok.

Mislyd ved hjertet kan forekomme p.g.a. hjertefejl af forskellig art og varierende sværhedsgrad. Epilepsi ses hos en mindre del af børnene.

Diagnosen kan kun stilles på det kliniske billede, især de karakteristiske ansigtstræk og de tilspidsede fingre. Røntgenbilleder af knoglerne kan støtte diagnosen.

Årsagen er ukendt, men syndromet skyldes sandsynligvis en kromosomfejl, dvs. fejl i arvemassen. Hvis familien i forvejen har et barn med Cornelia de Lange syndrom, menes der at være en lille sandsynlighed på 1 - 5% for, at et nyt barn fødes med syndromet.

Syndromet kan endnu ikke konstateres ved fosterundersøgelser. Ultralydsscanning kan eventuelt vise større misdannelser, hvilket dog ikke i sig selv betyder at fostret har Cornelia de Lange syndrom.